lekarz Maciej Banach, 29.11.04

Patogeneza nadciśnienia tętniczego ma charakter złożony i wieloczynnikowy, a prawie 95% wszystkich przypadków nadciśnienia nadal pozostaje niewyjaśniona. W ostatnich latach podkreśla się znaczenie czynnika genetycznego, jednak poza niewielkim odsetkiem chorych z monogenową postacią nadciśnienia tętniczego, nie udało się jednoznacznie określić charakteru dziedziczenia nadciśnienia pierwotnego.

Autor

lekarz Maciej Banach

Patogeneza nadciśnienia tętniczego ma charakter złożony i wieloczynnikowy, a prawie 95% wszystkich przypadków nadciśnienia nadal pozostaje niewyjaśniona. W ostatnich latach podkreśla się znaczenie czynnika genetycznego, jednak poza niewielkim odsetkiem chorych z monogenową postacią nadciśnienia tętniczego, nie udało się jednoznacznie określić charakteru dziedziczenia nadciśnienia pierwotnego. Ciśnienie krwi zależy od kilku genów, przy czym geny nie oddziałują bezpośrednio na cechę fenotypową, jaką jest ciśnienie krwi, lecz za pośrednictwem mechanizmów przekaźnikowych, takich jak enzymy, receptory oraz mechanizmy tkankowe. Rola czynników genetycznych jest silniejsza niż czynników środowiskowych. Wykazały to badania kanadyjskie nad rodzinami z nadciśnieniem, w których występowały dzieci rodzone i adoptowane. Rodzone dzieci rodziców cierpiących na nadciśnienie miały wyższe ciśnienie krwi, niż dzieci adoptowane.

U podłoża nadciśnienia pierwotnego leży zakłócenie złożonych mechanizmów regulujących ciśnienie krwi. Przyczyna tej postaci nadciśnienia nie jest znana. Ważną rolę w powstawaniu nadciśnienia przypisuje się predyspozycji genetycznej. Znany jest fakt, że nadciśnienie pierwotne występuje częściej u potomstwa osób z podwyższonym ciśnieniem krwi, niż u potomstwa osób z ciśnieniem prawidłowym. Za rolą czynnika genetycznego przemawiają również obserwacje świadczące o tym, że u bliźniąt monozygotycznych nadciśnienie tętnicze ujawnia się w tym samym okresie życia, mimo że przebywają one w różnych warunkach środowiskowych.

Argumentów wskazujących na znaczenie mechanizmów genetycznych dostarczają liczne badania eksperymentalne. Warto w tym miejscu przytoczyć badania zapoczątkowane przez autorów japońskich, którym udało się wyhodować szczepy szczurów z nadciśnieniem tętniczym za pomocą odpowiedniego kojarzenia zwierząt z podwyższonym ciśnieniem krwi. Ten model nadciśnienia nazywamy nadciśnieniem spontanicznym, pod wieloma względami przypomina nadciśnienie pierwotne u ludzi i jest dziś uważany za najbardziej zbliżony patogenetyczny model nadciśnienia.
W badaniach nad genetycznymi uwarunkowaniami nadciśnienia istotna rolę odegrało uzyskanie różnych modeli genetycznie uwarunkowanego nadciśnienia tętniczego.

Do najważniejszych modeli genetycznie uwarunkowanego nadciśnienia należą:
• nadciśnienie u szczurów SHR (Spontaneously Hypertension Rats) – pod względem przebiegu, zmian aktywności układów regulujących wysokość ciśnienia krwi oraz rozwoju zmian narządowych nadciśnienie tętnicze u tych szczurów wykazuje znaczne podobieństwo do zaburzeń występujących w przebiegu nadciśnienia tętniczego u ludzi;
• genetyczne uwarunkowane nadciśnienie sodowrażliwe – szczep Dahla i szczep mediolański – obydwa modele są przykładem choroby uwarunkowanej czynnikiem środowiskowym – dietą bogatosodową;
• modele nadciśnienia uzyskane w wyniku bezpośredniej ingerencji w strukturę genomu – wyróżniamy tutaj dwa modele: (1) model transgeniczny – model wpływu nadmiernego wytwarzania reniny, polegający na wprowadzeniu do genomu szczura genu Ren-2 myszy odpowiedzialnego za syntezę reniny; (2) model knock-out – w którym dzięki ingerencji w genom udało się wyeliminować ekspresję genów odpowiedzialnych za syntezę substancji wazoaktywnych.

Przyjmuje się, że około 40% zmienności nadciśnienia w populacji może być determinowana działaniem produktów określonych genów. Jednak dopiero skojarzone działanie czynników genetycznych i środowiskowych prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego, co stanowi główną fenotypową cechę nadciśnienia pierwotnego. Wyodrębnienie kilku rzadko występujących postaci nadciśnienia tętniczego wywołanych mutacjami pojedynczych genów wskazuje natomiast, że u podłoża choroby może leżeć mutacja w pojedynczym genie. Do najważniejszych, rzadko występujących, postaci nadciśnienia o udokumentowanym podłożu monogenowym należą m.in.: hiperaldosteronizm poddający się leczeniu glikokortykosteroidami, zespół Liddle'a, pozorny nadmiar mineralokortykosteroidów, zespół Gordona oraz nadciśnienie z brachydaktylią.







Zespół Liddle'a - w 1963 roku Grant Liddle opisał przypadek chorego rasy kaukaskiej z nadciśnieniem tętniczym, hipokaliemią, niską aktywnością reninową osocza oraz niskim osoczowym stężeniem aldosteronu. Chory nie reagował na leczenie spironolaktonem, podczas gdy zastosowanie triamterenu i ograniczenie spożycia soli znormalizowało zarówno wartości ciśnienia, jak i wskaźniki biochemiczne. W latach 90-tych stwierdzono, że przyczyną zespołu Liddle`a są mutacje C-końcowych fragmentów genów podjednostek b lub g nabłonkowego kanału sodowego (ENaC, Epithelial Sodium Channel). Mutacje te prowadzą do konstytutywnej aktywacji ENaC i wzrostu reabsorpcji sodu w kanaliku dystalnym.

Hiperaldosteronizm steroidozależny, hiperaldosteronizm poddający się leczeniu glikokortykosteroidami (GRA - Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism) - dziedziczony autosomalnie dominująco, związany jest z podatnością do krwotocznych udarów mózgu oraz występuje częściej u osób pochodzenia celtyckiego. Przyczyną tego zespołu jest pojawienie się nowego genu, który jest chimerą zbudowaną z promotora genu 11 beta-hydroksylazy (CYP11B1) i części kodującej genu syntazy aldosteronu (CYP11B2). W tej sytuacji ekspresja genu syntazy aldosteronu podlega regulacji przez ACTH. W wyniku pojawienia się genu chimerycznego CYP11B1/B2 dochodzi do ektopowej syntezy aldosteronu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy, a w konsekwencji do nadciśnienia z powodu zatrzymywania sodu i wody. Leczenie deksametazonem powoduje obniżenie stężenia aldosteronu we krwi, normalizację ciśnienia tętniczego i zaburzeń metabolicznych.

Pozorny nadmiar mineralokortykoidów (AME - Apparent Mineralocorticoid Excess) dziedziczony jest autosomalnie recesywnie, prowadząc już we wczesnym okresie życia do rozwoju nadciśnienia z typowym, bardzo niskim stężeniem aldosteronu w surowicy. Przyczyną nadciśnienia jest stymulacja przez kortyzol receptora mineralokortykoidów w kanaliku dystalnym. Ponieważ kortyzol i aldosteron mają zbliżone powinowactwo do receptora mineralokortykoidów, stąd też istnieje fizjologiczny mechanizm ochrony receptora przed pobudzeniem go przez kortyzol. Mechanizm ten polega na przemianie kortyzolu do kortyzonu w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę 11 beta-hydroksysteroidową typu 2 (HSD11B2). Przemiana kortyzolu zapewnia selektywną stymulację receptora mineralokortykoidów przez aldosteron. Przyczyną zespołu AME są mutacje genu HSD11B2, które prowadzą do utraty aktywności enzymu. Aktywność enzymu HSD11B2 może być również obniżona w wyniku działania czynników środowiskowych.

Zespół Gordona (pseudohipoaldosteronizm typu II) - dziedziczony autosomalnie dominująco, charakteryzuje się występowaniem nadciśnienia z hiperkaliemią mimo prawidłowej filtracji kłębkowej. Niekiedy objawom tym towarzyszy łagodna hiperchloremia, kwasica metaboliczna i zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Jak dotąd patomechanizm zespołu Gordona nie został wyjaśniony, ale obserwacje kliniczne wskazują na obecność zaburzeń nerkowego transportu jonów. Podawanie tiazydów powoduje normalizację zarówno wartości ciśnienia, jak i zmian elektrolitowych. Analiza sprzężenia prowadzona w rodzinach dotkniętych tą chorobą ujawniła niejednorodność przyczyn tego zespołu, wiążąc jego obecność z dwoma loci, pierwszym - położonym na długim ramieniu chromosomu 1 i drugim - umiejscowionym na krótkim ramieniu chromosomu 17 (29).

Nadciśnienie z brachydaktylią wykryto początkowo tylko u członków jednej rodziny w Turcji, a w następnych latach także w dwóch rodzinach w Ameryce Północnej. W odróżnieniu od zespołu Liddle'a, GRA czy AME, ta postać nadciśnienia charakteryzuje się prawidłową aktywnością reninową osocza i brakiem wrażliwości ciśnienia tętniczego na zmiany podaży sodu. Przypuszcza się, że obydwa fenotypy tj. nadciśnienie i brachydaktylia są uwarunkowane plejotropowym działaniem pojedynczego genu lub też działaniem dwóch genów położonych bardzo blisko siebie na krótkim ramieniu chromosomu 12 (12p).

W roku 2003 kontynuowano badania nad wpływem czynników genetycznych w patogenezie nadciśnienia, a szczególną uwagę poświęcono mutacji genów kodujących poszczególne ogniwa układu renina-angiotensyna-aldosteron - alfa-adducynę, a także nabłonkowy kanał sodowy. Badania te jak dotąd nie przyniosły jednoznacznych wyników w odniesieniu do ogólnej populacji chorych na nadciśnienie tętnicze, potwierdziły jednak znaczenie czynnika genetycznego w wybranych grupach chorych, szczególnie opornych na leczenie hipotensyjne.

Piśmiennictwo:
1. Januszewicz A. Nadciśnienie tętnicze. Zarys patogenezy, diagnostyki i leczenia. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2002.
2. Banach M, Okoński P. Postępowanie w przypadku nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Lekarz 2004; 1-2: 4-5.
3. Benjafield AV, Wang WY, Morris BJ. No association of Angiotensin-Converting enzyme 2 gene (ACE2) polymorphisms with essential hypertension. Am J Hypertens 2004; 17(7): 624-628.
4. Bozec E, Lacolley P, Bergaya S i wsp. Arterial stiffness and angiotensinogen gene in hypertensive patients and mutant mice. J Hypertens 2004; 22(7): 1299-1307.
5. Banach M. Postępy w rozpoznawaniu oraz diagnostyce nadciśnienia tętniczego. Portal Kardiolog.pl (www.kardiolog.pl), maj 2004.
6. Andrzej Ciechanowicz Molecular genetics of arterial hypertension Terapia 2000; 9: 21-29.

Wypowiedź tego użytkownika jest wartościowa :

Jak należy nas cytować:

. [Opublikowano dnia: 2010-06-30]. Monogenowe przyczyny nadciśnienia tętniczego. Protokół dostępu: http://www.genetyk.pl/publikacje/5206 [Pobrano dnia: 2019-06-16].

podziel sie, promuj ten tekst

Dodaj komentarz

Kto czytał ten artykuł

  • kfugielski
  • michalzegarek
  • barmarmar
  • przemo20
  • kingawilczynska

Komentarze