Genetyk, Genetyk, Genetyk, Relacja / Reportaż, Relacja / Reportaż, Relacja / Reportaż

54 Mityng Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka - wybrane tematy

na podstawie programu i abstraktów mityngu ASHG w Toronto przygotował lek. Krzysztof Szczałuba, 18.01.05

W dniach 26-30 października 2004 roku w Toronto odbyło się doroczne posiedzenie Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka (ASHG). Według badań Narodowej Fundacji Nauki w społeczeństwie amerykańskim rośnie świadomość tego, czym zajmuje się genetyka, zarówno na poziomie nauki jak i w aspekcie klinicznym

Autor

na podstawie programu i abstraktów mityngu ASHG w Toronto przygotował lek. Krzysztof Szczałuba

W dniach 26-30 października 2004 roku w Toronto odbyło się doroczne posiedzenie Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka (ASHG).
Według badań Narodowej Fundacji Nauki w społeczeństwie amerykańskim rośnie świadomość tego, czym zajmuje się genetyka, zarówno na poziomie nauki jak i w aspekcie klinicznym.

O ile sześć lat temu jedynie 20% Amerykanów zdawało sobie sprawę z tego, jaką rolę pełni DNA w komórce, odsetek ten w tym roku wyraźnie wzrósł, do 60%. W swojej mowie wstępnej, obecny prezes Towarzystwa, Dr Robert Nussbaum, podkreślił rolę genetyków w rozwoju nauki oraz promowaniu wiedzy w zakresie genetyki wśród Amerykanów.

W trakcie mityngu przedstawiono między innymi: nowe koncepcje na temat podłoża asocjacji CHARGE i choroby Hirschsprunga oraz postępy w badaniach nad etiologią zespołu Retta.

Skojarzenie CHARGE i mutacje w genie CHD7

Obraz kliniczny asocjacji CHARGE obejmuje m.in. wady serca, opóźnienie rozwoju somatycznego wraz z anomaliami w zakresie kończyn, malformacje małżowin usznych, niedosłuch, niedowład nerwu twarzowego i wady w obrębie gałki ocznej (szczeliny). Pacjenci z małogłowiem i wadami ośrodkowego układu nerwowego mogą dodatkowo wykazywać opóźnienie rozwoju psychoruchowego lub niepełnosprawność intelektualną.
Dr Vissers i wsp. na sesji plenarnej mityngu przedstawili przypadek pacjenta z CHARGE i wykrytą de novo mikrodelecją na chromosomie 8 pary. U innego pacjenta, zespół zidentyfikował w tym samym regionie dwie mikrodelecje (8q12). Spośród 9 genów w opisywanym obszarze, tylko w jednym - CHD7 – znaleziono mutacje różnego typu (głównie nonsensowne). Były one obecne u 19 z 28 pacjentów, u których spełnione były kryteria rozpoznania CHARGE.
Produktem genu CHD7 jest helikaza należąca do rodziny białek wiążących DNA. Pełni ona zasadniczą rolę w utrzymywaniu odpowiedniej struktury i remodelingu chromatyny.
Wyniki przedstawionych badań mogą stanowić przełom w dotychczasowej wiedzy na temat podłoża CHARGE (nadal uważanego za jedynie skojarzenie skądinąd różnych etiologicznie wad). Kolejne badania prawdopodobnie przyniosą odpowiedź na pytanie, czy także i mutacje w innych genach mogą prowadzić do rozwoju schorzenia.

Choroba Hirschsprunga i mutacje w genie RET

Choroba Hirshsprunga (HSCR) występuje u około 1 na 5000 osób (częściej u kobiet) i uwarunkowana jest w sposób wieloczynnikowy (złożony, z uwzględnieniem mutacji co najmniej w kilku genach oraz wpływu czynników środowiskowych). Anatomopatologicznie, u pacjentów występuje w obrębie jelit brak komórek wywodzących się z grzebienia nerwowego, których zadaniem jest koordynacja perystaltyki. W konsekwencji, pojawiają się poważne zaparcia, aż do objawów niedrożności i tzw. jelita olbrzymiego.
U 50% pacjentów z HSCR zidentyfikowano mutacje typu utraty funkcji w sekwencjach kodujących genu RET, co najprawdopodobniej w okresie zarodkowym prowadzi do zaburzonej odpowiedzi komórek na jeden z czynników neurotropowych.
Dr Emison i wsp. z Johns Hopkins zanalizowali jednak także niektóre sekwencje niekodujące genu RET i wykryli mutację w tzw. wzmacniaczu genu RET (pozycja MCS+9.7 genu w tzw. sekwencji konserwowanej międzygatunkowo). Zmiana ta powoduje ponad sześciokrotny spadek aktywności wzmacniającej transkrypcję genu RET w hodowli komórek neuroblastoma (linia Neuro2a).
Powyższa mutacja jest częściej pochodzenia matczynego i charakteryzuje się znacznym zróżnicowaniem geograficznym (jest najczęstsza we Wschodniej Azji i Europie).
Do wyjaśnienia pozostaje udział mutacji w innych genach w etiopatogenezie HSCR, poza znanymi już defektami w genach: receptora endoteliny B, endoteliny 3 i SOX10 (zespół Waardenburga-Shaha).

Mutacje MECP2 w zespole Retta

U dziewczynek z zespołem Retta po osiągnięciu 6-18 miesiąca życia dochodzi do utraty nabytych wcześniej umiejętności w sferze psychoruchowej. Następuje także m.in. obniżenie tempa przyrostu obwodu głowy i pojawiają się stereotypie (np. pocieranie rąk). W obrazie klinicznym zespołu mogą być obecne również ataksja, cechy autystyczne oraz drgawki.
U 96% pacjentek z rozpoznanym klasycznym zespołem Retta zidentyfikowano mutacje w genie MECP2, znajdującym się na długim ramieniu chromosomu X (Xq28). Gen koduje białko, które jest represorem transkrypcji działającym poprzez wiązanie do zmetylowanego DNA.

Dr Zoghbi i wsp. z Baylor College of Medicine w Houston podsumowali dotychczasową wiedzę o korelacjach genotypowo-fenotypowych w zespole Retta. Zwraca tu uwagę fakt, że obraz kliniczny choroby jest heterogenny. Część pacjentek wykazuje znaczne opóźnienie rozwoju z drgawkami i zachowaniami autystycznymi, podczas gdy inne są jedynie niepełnosprawne intelektualnie w stopniu lekkim i zachowują względnie dobre umiejętności w sferze emocjonalnej i społecznej. U podłoża tych różnic leży zjawisko losowej inaktywacji jednego z chromosomów X w komórkach. Tak więc osoba, u której w 100% komórek dochodzi do inaktywacji chromosomu zmutowanego, jest całkowicie zdrowym nosicielem defektu w genie MECP2.

Efekty mutacji w MECP2 można badać na modelach zwierzęcych. Myszy transgeniczne, u których występuje ekspresja białka MeCP2 z delecją całego fragmentu C-końcowego, poza drgawkami i spastycznością, wiernie odzwierciedlają fenotyp choroby.
Na innym modelu mysim podjęto próbę analizy ekspresji całego prawidłowego genu MECP2 przy użyciu klonu plazmidowego PAC po to, aby zachować jak największą liczbę możliwych wariantów splicingowych genu. Tam, gdzie dochodziło do nadmiernej ekspresji MeCP2, myszy nie przeżywały do porodu lub, co ciekawe, początkowo były nawet sprytniejsze niż myszy kontrolne jednak w wieku około 3-4 miesięcy rozwijały objawy podobne do tych, które były obserwowane u myszy transgenicznych ze zmutowanym genem.

Tak więc, zarówno niedostateczna jak i nadmierna ekspresja białka MeCP2 skutkuje zaburzeniami neurorozwojowymi u zwierząt. Powstaje pytanie, czy także mutacje typu nabycia funkcji (gain-of-function) lub duplikacje genu MECP2 odgrywają rolę w podobnych dysfunkcjach neurorozwojowych u ludzi.

Wypowiedź tego użytkownika jest wartościowa :

Jak należy nas cytować:

. [Opublikowano dnia: 2010-06-30]. 54 Mityng Amerykańskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka - wybrane tematy. Protokół dostępu: http://www.genetyk.pl/publikacje/5411 [Pobrano dnia: 2019-06-19].

podziel sie, promuj ten tekst

Dodaj komentarz

Kto czytał ten artykuł

  • omadziula
  • elzbieta20
  • hawk69
  • kingawilczynska

Komentarze