Genetyk, Genetyka molekularna

Molekularne podłoże wielotorbielowatości nerek

lek. Edyta Tulewicz, 25.03.10

Wielotorbielowate zwyrodnienie nerek (PN) to schorzenie będące jedną z częstszych przyczyn niewydolności nerek. Postać dominująca występująca głównie u dorosłych występuje u 1:400- 1:1000 urodzeń. Szacuje się, że do 60 roku życia aż 50% osób z ADPN wymaga leczenia nerkozastepczego. Znajomość mechanizmów patofizjologicznych schorzenia (nieprawidłowa budowa białek związanych z rzęskami cewek nerkowych, zaburzenie miedzykomówkowej wymiany wapnia, a także szlaku cAMP czy mTOR) umożliwia wprowadzenie nowych metod leczniczych.

Autor

lek. Edyta Tulewicz

Wielotorbielowate zwyrodnienie nerek to występowanie mnogich torbieli w jednej lub obu nerkach. Istnieje wiele typów tego schorzenia:



1. Wielotorbielowate zwyrodnienie nerek dziedziczone recesywnie genem autosomalnym (ARPCKD), określana jako postać dziecięca wielotorbielowatości nerek, torbielowatość nerek typu I wg klasyfikacji Pottera. 1:20 000 [4].
2. Wielotorbielowate zwyrodnienie nerek dziedziczące sie dominująco genem autosomalnym (ADPCKD), (zwyrodnienie wielotorbielowate typu III wg Pottera, wielotorbielowatość nerek dorosłych) dzieli się na:
 ADPN typ 1: powstające najczęściej w wyniku mutacji w genie zlokalizowanym na 16p 13.3 (tak zwany polycystic break point) odpowiedzialna za około 85-90% przypadków choroby
 ADPN typ 2: gen zlokalizowany na 4q21-q23, odpowiedzialna za 10-15% zachorowań na ADPN
 Przypuszcza sie ze istnieje również gen PKD3 (nie został on jednak dokładnie poznany)[3].
3. Torbielowata dysplazja nerek czyli tak zwane wielotorbielowate zwyrodnienie nerek typu II wg Pottera
4. Wielotorbielowata nefropatia jako jedne z objawów zespołu wad wrodzonych
5. Inne nefropatie torbielowate [1].



Wielotorbielowatość nerek dorosłych najczęściej ujawnia sie u osób miedzy 30. a 50. rokiem życia. Najczęstszymi objawami choroby są bóle w okolicy jamy brzusznej i lędźwiowej, makrohematuria. W moczu u 90 % osób można stwierdzić obecność białka oraz czerwonych krwinek. Wielotorbielowatość nerek to choroba wielonarządowa - u pacjentów stwierdza sie torbiele w wątrobie (około 40-50 na 100 osób) oraz w obrębie trzustki; tętniaki tętnic podstawy czaszki (u ok. 50%) [1], opisano również współwystępowanie przepuklin brzusznych oraz uchyłkowatości jelit [4].

7-10 % osób ze schyłkową niewydolnością nerek cierpi na ADPCKD. Diagnostykę z wyboru przeprowadza sie za pośrednictwem USG jamy brzusznej - rozpoznanie: powyżej 3 torbieli w jednej nerce u chorego z dodatnim wywiadem rodzinnym [1]. Badania molekularne oferują wczesną diagnostykę w fazie przedobjawowej choroby [2]. Do powikłań wynikających z ADPN należą: zakażenia dróg moczowych (oraz związane z tym występowanie ropni), ale także kamica moczowa i nadciśnienie tętnicze. W badaniu przeprowadzonym w ośrodku z Salamanki w grupie 48 pacjentów, najczęstszym wczesnym powikłaniem było nadciśnienie tętnicze (68,42% osób) natomiast dalszym przewlekła niewydolność nerek, opisana u wszystkich badanych osób.



Mechanizm powstawania torbieli


Do niedawna nie znano mechanizmu powstawania torbieli w ADPN. Obecnie uważa sie, że struktura, której nieprawidłowa budowa powoduje powstawanie torbieli to rzęski (cilium) zlokalizowane w nabłonku cewki nerkowej, odpowiedzialne za różnicowanie sie komórek. Zaburzenie budowy lub/i funkcjonowania rzęsek w nabłonku cewek nerkowych mają związek z tworzeniem sie torbieli oraz zaburzeniem funkcji epithelium torbieli.

Cilia to organellum zlokalizowane na powierzchni większości komórek. W komórce nabłonkowej cewki nerkowej, rzęska znajduje sie po stronie luminalnej, ma związek z odbieraniem bodźców czuciowych. Struktura ta ma swój początek w centrioli-matce w centrosomie, niezbędnym podczas tworzenia się wrzeciona mitotycznego podczas podziału komórki. Cilie odgrywają ważną funkcje w procesach przekazywania sygnałów w komórce, związanych z transportem wapnia: drogami Wnt i PCP (czyli polaridad cellular planar), bialkiem G, receptorami tyrozyna-kinaza i Hedgehog.

Po raz pierwszy opisano związek wielotorbielowatości nerek z cilia na podstawie badań przeprowadzonych na C. elegans i opisaniu policystyny-1 i -2 u samców tego gatunku, u których bark tych genów wywoływał zaburzenie zachowań seksualnych. Następnym krokiem było udowodnienie nieprawidłowości w transporcie miedzyrzeskowym (mutacja w białku Polaris) u myszy z wielotorbielowatością nerek. Opisano również mutacje w genach policytyna-1 i -2 (PQRAD), fibrocystyna/poliduktyna (PQRAR), BBS-1 i BBS-12 (zespol Bardet-Bidel) i inne. Do prawidłowej ciliogenezy jest również niezbęde białko zwane VHL, którego niedobór występuje w chorobie Von Hippel-Lindau.

Model policystyna-1, -2 i fibrocityna a postać dominująca PCKD
Białka kodowane przez PKD-1 i PKD-2 są związane z błoną komórkową: PC2 (zwana również policystyna2 czy TRPP2) to receptor związany z kanałami dla wapnia; PC1 z kolei współdziała z PC2 i modyfikuje aktywność PC2. [5]. Ekspresja policystyny-1 następuję przede wszystkim u płodu, natomiast ekspresja policystyny -2 przez całe życie. [6]. PC1 może być modulowane przez PC2 i jony wapnia. PC1 i -2 są zlokalizowane na rzęskach w obrębie cewek nerkowych. PC2 zlokalizowane jest również w reticulum endoplazmatycznym, gdzie oddziaływuje na IP3R i rianodynę (RR), które to receptory wspólnie kontrolują uwalnianie wapnia ze złogów międzykomórkowych. Policystyna odpowiedzialna jest za „odbiór” bodźca i niejako „tłumaczy” bodziec mechaniczny na przepływ wapnia - jest tak zwanym mechanoreceptorem. Powoduje w ten sposób uwolnienie wapnia z retikulum endoplazmatycznego. PC2 oddziaływuje na TRPV4, kolejny z elementów układu mechanoczuciowego rzęsek, i na TRCP1, składnik kanałów jonowych wapnia zależny od stężenia jonu. Zatem spadek poziomu PC poniżej limitu krytycznego, prowadzi do zaburzenia homeostazy wapnia międzykomórkowego. W komórkach nabłonka cewek nerkowych wapń międzykomórkowy ogranicza gromadzenie się cAMP, hamując cyklazę adenylową 6 i, prawdopodobnie, aktywując fosfodiesterazę 1. W modelu mysim PKD poziom nerkowy cAMP jest podwyższony, prawdopodobnie za sprawą zaburzenia równowagi w stężeniu międzykomórkowym wapnia. cAMP stymuluje sekrecję chloru i wody. W normalnych warunkach cAMP hamuje aktywację kinazy MAP i proliferację komórek, natomiast w przypadku wielotrobielowatosci nerek lub niedoboru wapnia cAMP stymuluje proliferację komórek w sposób zależny od src, ras i b-raf. Proces mnożenia się komórek może być jeszcze bardziej pobudzony poprzez stymulacje receptorów Erb-B przez czynniki takie jak EGF, które stanowią skład płynu wewnątrz torbieli. Dochodzi także do aktywacji mTOR w nabłonku torbieli, związany z nieprawidłową interakcją suberyny-PC1 i fosforylacji suberyny przez ERK lub Akt, który hamuje łączenie się z hamartyną i hamuje funkcje GTPazy.

Na podstawie modelu myszy knock-out potwierdzono, ze policystyna jest konieczna do prawidłowego rozwoju nerki, natomiast nie jest niezbędna do wytworzenia się nefronu. Homozygotyczne myszy Pkd1 i Pkd2 umierały głownie w okresie płodowym, ale z powodu nieprawidłowego działania układu sercowo naczyniowym. [6].

PKD1 i -2 pełnią także funkcje w przekazywaniu sygnałów: PKD-1 zawiera fragment odpowiedzialny za aktywację białka G, a te np. za aktywację transkrypcji. Natomiast nadekspresja PKD-1 sprawia, że nerka staje się bardziej odporna na apoptozę, zachodzi w niej mniej proliferacji.

Obecność PC1 w błonie komórkowej miedzy innymi desmosomów sugeruje, ze policystyna pełni różną funkcję nie tylko związaną z rzęskami. [5].



Mechanizm mutacji genów w wielotorbielowatości nerek typu dominującego


Istnieje teoria tak zwana teoria podwójnego uderzenia (a two-hit mechanism) pozwalająca wyjaśnić powstawanie torbieli w wielotorbielowatości nerek typu dominującego. Uwzględnia ona niekontrolowane mnożenie się komórek nabłonka wspólnie z mutacjami somatycznymi w nerkach oraz wątrobie, co oznacza że do wykształcenia się torbieli niezbędne jest wystąpienie dwóch mutacji - somatycznej i germinalnej. [6].



Możliwości lecznicze w wielotorbelowatosci nerek


U chorych na wielotorbielowatość nerek, tak jak u większości chorych z przewlekłą niewydolnością nerek, zaleca się leczenie nefroprotekcyjne, polegające na zdrowym stylu życia, zachowaniu prawidłowej diety o ograniczonej zawartości białka i niskiej tłuszczu. Zaleca się kontrolne pomiary ciśnienia tętniczego krwi i w razie konieczności leczenie, z użyciem inhibitorow konwertazy angiotensyny czy blokerów receptora dla angiotensyny. Należy także kontrolować bilans wapniowo-fosforanowy i dbać o właściwą masę ciała.

Dzięki poznaniu patofizjologii ADPN na podstawie modelów zwierzęcych, opracowano rożne strategie leczenia. Wśród celów leczenia istnieją: zapobieganie mutacji genów dla policystyn, obniżenie cAMP wewnątrzkomórkowego, hamowanie białek o aktywności tyrozynowej oraz mTOR. [7].

Terapia genowa, czyli „gene replacement treatment” ma zastosowania głownie w zmniejszeniu liczby mutacji somatycznych. Do dyspozycji posiadamy leki chroniące przed mutacjami (takie jak np. oltipraz) czy antyoksydanty. Mają one jednak ograniczone zastosowanie.

Obiecujące są leki zmniejszające proliferację torbieli: takie jak ADH (wazopresyna, która oddziaływując przez receptor V2 zmniejsza stężenie cAMP wewnątrzkomórkowego), akwaretyki (antagoniści wazopresyny), analogi somatostatyny.

Z uwagi na nadekspresję receptorow ErbB, w badnaiach in vitro opracowano leki (wykorzystywane również w onkologii), które są antagonistami ligandów EGF oraz TNF alfa, czyli inhibitory o aktywności kinazy tyrozynowej. Wstępne badania zostały przeprowadzone na modelach zwierzęcych, z pozytywnymi rezultatami.

Inhibitory kinazy proteinowej, czyli inhibitory białka mTOR, regulatora wzrostu, proliferacji i różnicowania się komórek, leki syrolimus czy ewerolimus wydają się mieć dość wysoka skuteczność.


Bibliografia

  1. (1) Medycyna wewnetrzna G.Herold, PZWL, 2007 (2) Análisis clínico de una población con poliquistosis renal autosómica dominante P. Fraile Gómez, P. García-Cosmes, L. Corbacho Becerra, J.M. Tabernero Romo Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Salamanca Nefrologia 2010;30(1):87-94 (3) Evidence for a third genetic locus for autosomal dominant polycystic kidney disease. Daoust MC, Reynolds DM, Bichet DG, Somlo S. Genomics 1995;25:733-6. (4) Polycystic kidney diseases: From molecular discoveries to targeted therapeutic strategies O. Ibraghimov-Beskrovnaya* and N. Bukanov Cell Biology, Genzyme Corporation Cell. Mol. Life Sci. 65 (2008) 605 – 619 (5) Nefrologia clinica L.Hernando Avendrano, 3a edicion, 2008 (6) Molecular pathogenesis of ADPKD A.Ong and P.Harris. Kidney International, Vol 67 (2005), pp. 1234-1247 (7) Nowoczesne leczenie wielotorbielowatego zwyrodnienia nerek u dorosłych W.Wolyniec, M.M. Jankowska, B.Rutkowski Pol. Merk. Lek., 2008, XXV, 148, 374
Wypowiedź tego użytkownika jest wartościowa :

Jak należy nas cytować:

. [Opublikowano dnia: 2010-06-30]. Molekularne podłoże wielotorbielowatości nerek. Protokół dostępu: http://www.genetyk.pl/publikacje/8326 [Pobrano dnia: 2019-06-18].

podziel sie, promuj ten tekst

Słowa kluczowe

Dodaj komentarz

Kto czytał ten artykuł

  • medgen
  • chrul
  • roman007
  • wczado
  • rewellka

Komentarze